滋阴泻火中药及甲地孕酮治疗女性特发性性早熟的研究*
                        　　　　　　　蔡德培  季志英  时毓民
　　摘要 目的：探索适合国情的、不同于促性腺激素释放激素拟似剂(GnRH agonist)的治疗特发性真性性早熟的有效方法。方法：106例女性特发性性早熟患儿，其中51例采用滋阴泻火中药及甲地孕酮联合治疗(简称联合治疗)，35例单纯使用甲地孕酮治疗，20例不用药物治疗作为对照。于治疗前后分别进行促性腺激素释放激素(GnRH)兴奋试验、子宫卵巢容积测定以及生长速率、X线骨龄的测算和最终身高的预测。结果：经过平均2年8个月的治疗，联合治疗的患儿GnRH兴奋试验的LH峰值从48.5±37.1IU/L下降为12.2±9.3IU/L(P<0.001)，子宫卵巢回缩，第二性征消退；骨龄差／年龄差(△BA/△CA)值从1.35±0.64下降为0.65±0.36(P<0.001)，最终身高的预测值从153.3±3.6cm增加至158.5±4.3cm(P<0.001)。结论：联合治疗的方法不仅可显著改善患儿的下丘脑-垂体-卵巢轴功能及内生殖器官的发育，而且可明显减慢骨骼生长，延缓骨骼成熟，从而可防止骨骺过早融合并改善最终身高。
　　关键词  性早熟  中药  甲地孕酮  下丘脑-垂体-卵巢轴 骨骼发育
   
　　特发性性早熟患儿由于青春期提前，使第二性征提早出现，且因骨骼生长加速，骨骺提前融合，成年后身材将比正常人矮小。国外目前采用促性腺激素释放激素拟似剂（GnRH agonist）治疗性早熟（1），但价格十分昂贵，非一般国内家庭所能承受，且药源也比较困难。国内目前尚缺乏理想的治疗药物。为了探索适合国情的有效治疗途径，我们采用滋阴泻火中药及甲地孕酮治疗了86例女性特发性性早熟，并于治疗前后分别进行了促性腺激素释放激素（GnRH）兴奋试验、子宫卵巢容积测定以及生长速率、X线骨龄的测算和最终身高的预测，对比分析，以探讨滋阴泻火中药及甲地孕酮对患儿下丘脑-垂体-卵巢轴功能以及内生殖器官和骨骼发育的影响。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　临床资料
　　特发性真性性早熟女孩〔诊断方法及标准按《小儿内分泌学》（1991）〕（2），青春发育分期（按Tanner分期）属Ⅲ～Ⅴ期的患儿共106例。患儿先按病情严重程度分期，每期患儿随机分为联合治疗组、甲地孕酮组及对照组。各期患儿的分组、起病年龄、病程及骨龄提前情况见表1。
　　　　　表1各期性早熟患儿的分组、起病年龄、病程分布及骨龄情况
　　分期   　组别     　例数    起病年龄（岁，ˉ   x  ±s）    病程（年，ˉ   x  ±s）   　　　 骨龄提前（例）     
 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2～3   3+～4  4+～5（年）

　　Ⅲ    联合治疗    18          5.6±1.6（3.0～8）          1.2±0.5（0.5～2.0）    　　13       3         2
　　　　甲地孕酮     12          5.3±1.4（3.5～8）          1.1±0.6（0.5～2.0）     　　8       2         2
　　　　　对   照      6          5.5±1.9（3.0～8）          1.3±0.5（0.5～2.0）     　　4       1         1
　　Ⅳ    联合治疗    21          6.5±1.8（4.0～8）          2.3±0.9（1.0～4.5）    　　12       6         3
　　　　甲地孕酮     15          6.8±1.7（4.0～8）          2.4±0.9（1.5～4.5）     　　9       4        ２
　　　　　对   照      8          6.7±1.3（4.5～8）          2.3±1.1（1.0～4.5）     　　4       3         1
　　Ⅴ    联合治疗    12          7.4±0.7（6.0～8）          3.0±0.8（2.0～4.5）     　　4       5         3
　　　　甲地孕酮      8          7.4±0.6（6.5～8）          2.8±0.7（2.0～4.0）     　　3       3         2
　　　　　　对照      6          7.3±0.8（6.0～8）          3.0±0.8（2.0～4.5）     　　2       3         1
　　括号内为范围值
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　方  法
　　（一）药物  滋阴泻火中药方剂组成：生地15g炙龟版12g黄柏12g知母12g玄参12g牡丹皮9g龙胆草6g生山楂9g。由本院中药制剂室煎制成浓缩合剂，每剂60ml。甲地孕酮：由上海信谊制药厂生产，每片1mg。
　　（二）治疗方法
　　1.联合治疗组  滋阴泻火中药与甲地孕酮联合治疗。滋阴泻火中药每天1剂，分两次服。疗程1～3.5年，平均为2年8个月。病情缓解后，酌情减量，长期服用以巩固疗效。甲地孕酮开始剂量Ⅲ期为每天6mg，Ⅳ期为每天7mg，Ⅴ期为每天8mg，均分为3次口服，最后1次于临睡前服用。待临床体检乳核明显变软缩小，阴道涂片示雌激素水平显著降低后，渐减为每天3～4mg，分2～3次口服。疗程同上。
　　2.甲地孕酮组  单纯使用甲地孕酮治疗，剂量、疗程同联合治疗组。
　　3.对照组  不用药物治疗，随访其病情变化。
　　（三）观察指标
　　1.临床指标（1）测量乳腺组织大小，以垂直径和水平径的乘积作为乳核单位。疗程中每月测算一次。（2）每3个月测量身高1次，并计算年身高增长值。
　　2.实验室指标
　　（1）GnRH兴奋试验  按100μg/m2静脉注射GnRH，于注射前及注射后15、30、60、90min分别取血测定黄体生成素（LH）含量（3）。GnRH由中国科学院上海生物化学研究所提供。于治疗前及病情缓解后分别测试1次。
　　（2）子宫、卵巢容积测定  以HitachiEUB40型二维超声诊断仪测量子宫体的长、宽、厚径，按（π/6×长×宽×厚）公式计算子宫体容积；测量卵巢的长、宽径，按（π/6×长×宽2）公式分别计算两侧卵巢的容积。于治疗前及病情缓解后分别进行1次测算。
　　（3）阴道脱落细胞涂片检查  用特制的棉签以生理盐水湿润后取阴道上1/3侧壁的脱落上皮细胞涂片，95%乙醇固定，Shorr氏法染色后，计算角化指数及伊红指数（4）。治疗过程中每月查1次。
　　（4）骨龄的测算和比较  拍摄左手正位X线片（包括腕骨及桡尺骨下端）。由本院放射科固定专人按Greulich-Pyle图谱法测算骨龄。于治疗前及病情缓解后分别测算1次。按初诊时骨龄/初诊时实足年龄计算治疗前的ΔBA/ΔCA值；按治疗前后骨龄的差值/治疗前后实足年龄的差值计算治疗后的ΔBA/ΔCA值（5）。对照组则于初诊时及1.5～3年后分别摄片，按同样方法计算ΔBA/ΔCA值。
　　（5）最终身高的预测  按Bayley-Pinneau方法预测患儿的最终身高（6）。对60例骨龄大于7岁的患儿于治疗前及病情缓解后分别测算1次。对照组则于初诊时及1.5～3年后分别测算1次。
　　（四）统计方法  采用t检验。治疗前后的对比，采用自身对比的配对t检验。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　结  果
（一） 三组治疗前后的乳核大小及子宫、卵巢容积比较见表2。
　　　　　　　　　　表2  三组治疗前后乳核单位及子宫、卵巢容积比较（ˉ   x  ± s    ）
　　分期     组别     　例数       　 　乳核单位             　　　子宫容积（ml）              　　卵巢容积（ml）
　　　　　　　　　　　　　　　　治前       治后        　　　治前          治后          　　　治前         治后
　　Ⅲ     联合治疗   18  　　11.5±4.2   3.4±2.0***      4.0±2.1       2.6±1.7*      　1.7±0.4     1.2±0.4
　　　　　甲地孕酮   12 　　10.5±0.7  　14.2±1.5***    3.8±0.8       5.3±1.2*       1.8±0.5     2.5±0.7*
　　Ⅳ     联合治疗  　21   　17.1±4.1   5.6±2.4***    　15.1±6.5      9.5±3.2*       2.8±0.6     1.8±0.3*
　　　　　甲地孕酮   15   　16.8±3.5   5.8±2.0***    　14.9±5.5       9.3±2.7*       2.8±0.5     1.8±0.3*
　　　　　对照      　8   　16.2±2.0  　20.5±2.8***    14.8±4.5      18.4±5.7*       2.7±0.6     3.2±0.6*
　　Ⅴ    联合治疗   12   　21.4±3.3  　10.3±3.1***    27.6±9.0      15.0±6.2**      3.4±1.4     2.3±1.0**
　　　　　甲地孕酮    8   　21.7±2.7  　10.6±2.5***    27.8±7.3      15.2±5.1**      3.3±1.1     2.4±0.8**
　　　　　对照     　 6   　22.2±3.2  　27.2±2.4***    25.9±7.1      31.2±5.4*        3.3±1.0     5.1±1.5*
　　与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
　　（二） 两组治疗前后LHRH兴奋试验的LH含量比较见表3。
　　　　　　　　　　表3  两组治疗前后LHRH兴奋试验的LH含量比较（ˉ   x ±s）
　　　分组      例数                               　　 LH（IU/L）                              
                       　　　　　　0min        15min        30min         　60min          90min
　　联合治疗   51  治前  　5.7±3.7    44.2±34.3   　48.5±37.1    　36.8±29.3     45.9±35.7
               　　　治后  　4.3±1.4    　10.4±8.6*       12.2±9.3*   10.1±7.1*     11.7±8.6*
　　甲地孕酮   35  治前  　5.3±3.5    43.4±33.1   　45.5±39.0    　34.8±28.4     42.0±31.4
               　　　治后  　4.2±1.8    　14.1±13.6*     15.7±14.8*  12.6±8.3*     13.4±10.1*
　　与治疗前比较，*P＜0.001
　　（二） 三组治疗前后阴道脱落细胞涂片检查结果比较见表4。
    　　　　　　　　 表4    三组治疗前后阴道细胞涂片检查结果比较(ˉ   x )
 　　分期     组别       例数            　　　角化指数                     　 伊红指数
                               　　　　　治前               治后         　　治前        治后
 　　 Ⅲ    联合治疗      18    18.2/65.4/16.4    48.6/49.8/1.6    11.4         0.3
        　　甲地孕酮      12    18.6/66.0/15.4    47.3/50.8/1.9    10.9         0.4
          　　对照         　6    20.3/65.5/14.2     9.6/53.9/36.5    9.5        21.7
  　　Ⅳ    联合治疗      21     3.0/51.4/45.6    39.4/57.1/3.5    30.5         1.0
        　　甲地孕酮      15     2.8/50.3/46.9    38.0/57.1/4.9    30.3         1.0
         　　 对照         　8     4.6/52.3/43.1   2.6/37.0/60.4   　27.2       41.5
  　　Ⅴ    联合治疗      12     0/37.5/62.5    　26.2/66.4/7.4    53.8         1.6
        　　甲地孕酮       8      0/39.2/60.8    　23.5/68.2/8.3    53.4         1.8
         　　 对照         　6     3.0/38.3/58.7    0/23.2/76.8   　50.1       　62.9
　　性早熟患儿经滋阴泻火中药及甲地孕酮治疗后，阴道涂片从轻→中度雌激素影响降为中→重度雌激素低落，而如果不治疗，则阴道涂片从轻→中度雌激素影响发展为中→重度雌激素影响。
　　4  滋阴泻火中药及甲地孕酮治疗对骨骼发育的影响见表5。
  　　　　　　　　 表5  不同治疗方法对性早熟患儿骨骼发育的影响（ˉx ±s）
   　　组别    　　例数   　 年　　　　　　　身高增长值     ΔBA/ΔCA值         预测的最终身高（cm）
                     　　　　（cm/a）     　　　治前        治后             　　　　治前      　  治后
 　　联合治疗  　 51      5.3±2.9*Δ   1.35±0.64  0.65±0.36**ΔΔ▲  　　153.3±3.6  158.5±4.3**ΔΔ▲
 　　甲地孕酮  　 35      6.8±1.8    　1.37±0.24  1.43±0.35      　　　　152.6±3.5  151.5±3.5
   　　对照    　 20      7.4±2.7    　1.38±0.31  1.54±0.27      　　　　　154.1±5.4  149.3±4.5
　　与对照组比较，*P＜0.01，**P＜0.001；与甲地孕酮组比较，ΔP＜0.01，ΔΔP＜0.001；与治疗前比较，▲P＜0.001
　　凡ΔBA/ΔCA值＞1，表明骨骼提前，骨骼成熟加速；ΔBA/ΔCA值＜1，表示骨龄提前程度好转，骨骼成熟延缓。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　讨             论
　　（一） 滋阴泻火中药对患儿骨骼发育的影响:
　　性早熟患儿骨龄提前，骨骼成熟加速，最终身高的预测值显著低于正常儿童。我们的结果显示，如果患儿不经治疗，数年后其骨骼提前更加剧，最终身高的预测值更为下降；单纯使用甲地孕酮治疗，对患儿骨龄提前及最终身高预测值下降的这种趋势无明显的影响，但滋阴泻火中药及甲地孕酮联合治疗则能明显降低患儿的生长速率，显著改善骨龄提前的程度，并增加最终身高的预测值。说明中药具有一定的减慢骨骼线性生长及延缓骨骼成熟的作用，从而可防止骨骺过早融合并改善最终身高。
　　（二）治疗方案制定的依据:
　　以往多采用甲孕酮（Provera）治疗性早熟。我们选用甲地孕酮（Megestrol Acetate），因其效价较甲孕酮高，对FSH及LH的反馈抑制作用较强（7）。我们曾进行甲地孕酮治疗性早熟的临床预试验，显示它能使患儿FSH、LH及雌二醇（E2）水平显著下降，子宫卵巢及乳核明显缩小。中医认为“肾”与女子的生长发育衰老以及生殖机能的调节均有密切关系。女孩性早熟的病机系因其“肾”的阴阳不平衡，出现肾阴虚而相火旺所致，属于“肾”对生长发育及生殖机能调节障碍的一种表现（8）。我们曾对真性性早熟女孩进行中医辨证，发现患儿均呈现不同程度的阴虚火旺证征象，且大多十分显著。经滋肾阴泻相火中药治疗病情缓解后，随着临床上阴虚火旺证象的显著改善，血清FSH、LH、E2水平下降，子宫卵巢及乳核缩小，但这种作用仅对病程较短、病情较轻（TannerⅡ、Ⅲ期）的患儿比较明显（8）。
甲地孕酮虽对改善患儿下丘脑-垂体-卵巢轴功能亢进的程度及消退性征效果较好，但对延缓骨骼生长，防止骨骺过早融合无效（9）。而中药虽对病程较长、病情较重（TannerⅣ、Ⅴ期）的患儿疗效较差，但却可明显改善骨骼的发育。为此，我们采用滋阴泻火中药与甲地孕酮联合治疗的方案，以期相互取长补短。
　　（三）中药及甲地孕酮联合治疗的方法比较适合国情:
　　近年来国外采用GnRH agonist治疗性早熟，对消退性征及延缓骨骼成熟均有较好疗效（1），但价格十分昂贵，非一般国内家庭所能承受，且药源也较困难。我们采用滋阴泻火中药与甲地孕酮联合治疗性早熟的方法，作为寻找不同于GnRH agonist的其他有效治疗途径的一种探索，结果表明这种方法对改善患儿的下丘脑-垂体-卵巢轴功能及内生殖器官和骨骼的发育均有显著的效果，而药源丰富，价格比较低廉，切实可行，故更适合国情。

参考文献
［1］Wheeler MD,Styne DM.The treatment of precocious puberty.Endocr Metab Clin North Am，1991,20(1)∶183
［2］李永昶，颜纯.小儿内分泌学.北京：人民卫生出版社，1991，188～190
［3］Job JC,Pierson M.Pediatric Endocrinology.New York:John Wiley & Sons,1981,378,403～404
［4］上海第一医学院妇产科教研组.妇产科诊断技术.上海：上海科学技术出版社，1979，107～118
［5］Comite F,Cassorla F,Barnes KM,et al.Luteinizing hormone releasing hormone analogue therapy for central precocious puberty.JAMA， 1986,255∶2613
［6］Bayley N,Pinneau SR.Tables for predicting adult height from skeletal age:Revised for use with the Greulich-Pyle hand standards.J Pediatr， 1952,40(4)∶434
［7］俞霭峰.妇产科内分泌学.上册.上海：上海科学技术出版社，1983，31～32
［8］蔡德培，时毓民.性早熟女童阴虚火旺证本质的探讨.中国中西医结合杂志，1991，11（7）∶397
［9］Lee PA.Medroxyprogesterong therapy for sexual precocity in girls.Am J Dis Child 1981,135∶443
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　［发表于《中国中西医结合杂志》2001，21（10）∶732～735］