专家论坛：儿童性早熟的研究进展

复旦大学附属儿科医院　　蔡德培

　　性早熟是一种生长发育异常，表现为青春期特征提前出现。近年来本病的发生率显著增高，已成为最常见的小儿内分泌疾病之一。复旦大学公共卫生学院儿童少年卫生学教研室与复旦大学儿科医院联合进行的临床流行病学调查显示目前上海地区儿童性早熟的患病率约为1000/10万。
　　临床上性早熟分为真性、假性及部分性三种类型。真性性早熟即中枢性或促性腺激素释放激素（GnRH）依赖性性早熟，患儿的发育顺序与正常青春发育相似，但提前并加速，发育的时相缩短。这是下丘脑－垂体－性腺轴提前发动、功能亢进所致，可导致生殖能力提前出现。其中大部分是因下丘脑的神经内分泌的功能失调，下丘脑的视前内侧核及弓状核提早产生过多的GnRH所致，即所谓的“特发性性早熟”；只有少数是病毒性脑炎、脑膜炎或下丘脑、垂体、松果体部位的肿瘤等器质性病变所致[1,2]。下丘脑错构瘤系先天发育的异常，由异位的神经组织过度增生形成，其中含有异位的分泌GnRH的神经元，不受正常负反馈机制的抑制，当GnRH呈脉冲样释放时即可引致性早熟[3]。假性性早熟是由于性腺肿瘤、肾上腺皮质增生或者肿瘤产生大量性激素所致。因大量性激素对下丘脑－垂体产生显著的反馈抑制作用，故患儿并不具备生殖能力。近年来的研究证实McCuue-Albright综合征及家族性高睾酮血症也属于典型的假性性早熟，是由于促性腺激素的受体异常或受体后的信息转导途径发生异常所致[4]。McCuue-Albright综合征系因胚胎早期的体细胞内编码细胞膜上Gs蛋白α亚基的基因发生点突变，造成Gs蛋白α亚基内在的GTP酶活性显著降低，引起腺苷酸环化酶的持续激活，导致cAMP水平的增高与累积，从而诱生激素反应细胞的增殖及自主性的功能亢进。其性早熟是由卵巢黄体化的滤泡囊肿自主性的产生过多的雌激素所致。家族性高睾酮血症则系因LH受体的基因发生点突变，造成该受体在无LH刺激下发生自主性的功能激活，引起腺苷酸环化酶的持续激活，导致cAMP水平的增高与累积，从而产生性腺自主性的功能亢进。另一种较常见的假性性早熟是因摄入含有性激素的药物或食物所致，这种情况近年来有日益增多的趋势。我们已观察到不少因误服避孕药或因服用含蜂皇浆、花粉、鸡胚、蚕蛹、动物初乳等制剂后发生性早熟的患儿。部分性性早熟主要是指单纯性乳房早发育，不伴有其他性征发育及生长加速。可能与患儿下丘脑稳定的负反馈机制尚未建立，而有暂时性的卵泡刺激（FSH）及雌二醇（E2）增高有关。病程大多呈自限性。
　　经过对大量临床病例的观察和对其发病规律的研究，现认为特发性真性早熟的患儿按其临床特征及病情发展速度的不同可分为快速进展型、缓慢变化型及生长相对迟缓型三类。快速进展型者病情较重且进展迅速，发育的时相明显缩短，如果未经及时恰当的治疗，大多在出现乳房发育后1.5年甚至更短即出现月经初潮，且随着病程的进展，其骨骼成熟加速、骨骺提前融合的趋势更形加剧，最终身高往往显著较矮。缓慢变化型者病情较轻且发展较慢，骨骼生长加速、成熟提前的趋势较缓和，对最终身高的不良影响相对较轻。生长相对迟缓型者生殖器官及性征的发育提前，但骨骼的生长、成熟相对滞后，与一般规律不符。患儿的下丘脑－垂体－性腺轴与下丘脑－垂体－生长轴（GHRH-GH-IGF轴）的功能不同步。下丘脑－垂体－性腺轴的功能较活跃，但下丘脑－垂体－生长轴的功能显著滞后，骨骼的生长环节中存在障碍。如果未经恰当治疗，患儿的最终身高往往明显较矮。
　　临床上衡量骨骼生长发育的指标，除了测量身高及X线测算骨龄这些传统指标外，近年来随着检测技术的发展，出现了一些能够比较精确反映骨骼生长发育状态的定量指标，如骨矿含量、骨密度、骨钙素、Ш型前胶原的氨基末端前肽等。骨矿含量及骨密度通常采用单光子或双光子吸收、或双能X线吸收仪测定骨组织而得出，反映长骨生长发育的具有代表性的测量部位为桡骨中下1/3　交界处。骨矿含量及骨密度是骨盐沉积状况的一种定量指标，在儿童期及青春期能够比较精确地反映骨骼的发育及成熟状态。正常儿童的骨矿含量及骨密度随年龄而增长，在青春期生长突增阶段显著增高，出现增长速率的峰值。快速进展型真性　　性早熟患儿的骨矿含量及骨密度较同龄儿显著增高，提前出现增长速率的峰值，且病情越重、病程越长，增高也越显著。经过有效的治疗，随着病情的缓解，患儿的骨矿含量及骨密度会有所下降[5]。骨钙素（osteocalcin）即骨γ羧基谷氨酸蛋白（BGP），是成骨细胞分泌一种由49－50个氨基酸残基组成的单链多肽，主要的生理功能是促进骨组织矿物质沉积的正常钙化过程，从而促进骨基质的成熟。血清骨钙素测定可反映成骨细胞特别是新形成的成骨细胞的功能活动状态，故血清骨钙素浓度可作为儿童骨骼生长发育的一个灵敏的生化指标。正常儿童血清骨钙素浓度自婴儿至青春期的变化形式与身高增长速率曲线的模式相类似，在生长突增阶段出现增高的峰值。快速进展型真性性早熟患儿的血清骨钙素水平提前出现正常青春期才出现的典型升高，经过有效的治疗患儿的血清骨钙素水平会有所下降[5]。Ш型前胶原的氨基末端前肽（PШNP）是成纤维细胞合成Ш型胶原的一个副产品。正常儿童血清PШNP浓度自婴儿至青春期的变化形式也与身高增长速率曲线的模式相类似，在生长突增阶段出现增高的峰值，故血清PШNP水平可作为体格生长的一种生化指标。快速进展型真性性早熟患儿的血清PШNP水平也较同龄儿显著增高，提前出现正常青春期才有的典型升高。经过有效的治疗，患儿血清PШNP水平也会有所下降。由此可见，上述这些衡量骨骼发育的实验室指标可用来较精确地评价性早熟患儿骨骼发育异常的程度，并可作为考核疗效及指导治疗方案调整的指标[5,6]。
　　目前治疗真性性早熟特别是特发性性早熟最有效的药物是促性腺激素释放激素拟似剂（GnRH agonist），临床上常用的GnRH agonist是从2000多种促性腺激素释放激素的类似物（GnRH analoque）中筛选出来的，这类药物系将天然的GnRH的肽链序列作化学改变后产生的。GnRH agonist的生物活性比天然的GnRH要强得多，给药后短期内促使垂体分泌的促性腺激素增加，临床症状会短暂加剧，但接着由于这些高活性的拟似剂与垂体促性腺细胞表面GnRH受体结合会造成受体的降调节，受体的位点显著减少，结果使垂体对内源性的GnRH失敏，此外GnRH agonist还可使GnRH受体与G蛋白－磷脂酰肌醇系统解偶联，并使垂体促性腺细胞合成的促性腺激素分子发生变构，这些作用可导致促性腺激素的分泌反而减少，且生物活性降低，从而使性激素水平下降，性征消退，并能有效的延缓骨骼成熟，防止骨骺过早融合。
　　由于GnRH agonist对垂体促性腺机能的抑制作用相当强烈，故主要适用于快速进展型真性性早熟的患儿。此外，GnRH agonist在有效控制生殖器官和性征发育并延缓骨骼成熟的同时，可引起身高增长的速度明显减慢，这主要是由于GnRH agonist可引起垂体GH分泌的峰值下降的缘故，因此在GnRH agonist治疗过程中，如果患儿出现身高增长明显减慢的趋势，应及时采用生长激素联合治疗，可使患儿在骨龄不再继续提前的情况下，尽量保持相对较快的身高增长速率，以实现最终身高的显著改善[7]。
　　早期的GnRH agonist制剂需每日皮下注射或鼻腔吸入，近年来研制出长效的控释制剂，系将药物包在聚乙醇酸－丙醇酸制成的微囊里缓慢释放，可供肌肉注射，每月一次，较为方便。
　　真性性早熟患儿按中医辨证，往往存在不同程度的阴虚火旺证象，且大多十分显著。表现为怕热、口渴、面红升火、烦燥易怒、五心烦热、盗汗、便秘及舌质红绛或舌边尖红等。中医认为性早熟的病机为“肾阴虚相火旺”。中医所谓的“肾”，主要不是指现代医学的肾脏，而是指机体的神经内分泌调节系统，包括下丘脑－垂体－性腺轴、下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴等。所谓“肾阴虚相火旺”，实质上就是指这些调节轴提前发动和功能亢进。按照中医辨证施治的原则，可给予滋肾阴泻相火的中药治疗[8]。临床实践证明，对病程较短、病情较轻的患儿疗效较好，不仅可使性征消退而且可明显延缓骨骼的成熟。近年来的临床及实验研究已证实，所用的中药可在神经内分泌调节及基因表达的水平调整下丘脑－垂体的促性腺机能及促生长机能。滋肾阴泻相火中药可抑制中枢兴奋性氨基酸递质的释放及促进中枢抑制性氨基酸递质、神经肽Y和β内啡肽的释放，使下丘脑GnRH神经元的功能活动降低，下丘脑GnRH、垂体FSH、LH的基因表达水平下调，从而明显抑制下丘脑－垂体的促性腺机能[9]。同时滋肾阴泻相火中药还可使下丘脑生长抑素（SS）的基因表达水平上调，垂体GH及成骨细胞BGP的基因表达下调，从而明显抑制下丘脑－垂体的促生长机能及成骨细胞的功能活动[10,11]。当患儿到达正常青春发育的年龄时，则改用益肾填精中药，可使其下丘脑－垂体－性腺轴的功能重新启动，血液中的促性腺激素及性激素的水平上升，从而促使生殖器官及性征的正常发育。实验研究已证实，益肾填精中药可抑制神经肽Y的释放，使下丘脑GnRH神经元的功能活跃，GnRH及FSH、LH的基因表达水平上调，从而明显促进下丘脑－垂体的促性腺机能。同时益肾填精中药还可使下丘脑SS的基因表达水平下调，垂体GH及成骨细胞BGP的基因表达上调，从而明显促进下丘脑－垂体的促生长机能及成骨细胞的功能活动。此外，还可用调整月经的中药，促使下丘脑－垂体－卵巢轴正反馈机制的成熟，从而较快地建立起规则的月经周期[10,11]。
　　临床上单纯采用滋肾阴泻相火中药治疗主要适用于缓慢变化型真性性早熟及单纯性乳房早发育的患儿。对于生长相对迟缓型的真性性早熟患儿，采用通常的性早熟治疗方案存在明显的治疗矛盾，会使身高增长的减慢更为显著，应根据对患儿下丘脑－垂体－生长轴及下丘脑－垂体－甲状腺轴的功能检查，明确障碍的环节，采用针对性的治疗方案，如及时采用生长激素联合治疗，可显著地促进身高增长、改善骨骼发育，缓和治疗矛盾，如甲状腺功能不足者，则可采用甲状腺素替代治疗。
　　对于下丘脑、垂体、松果体部位肿瘤所致真性性早熟的患儿，近年来采用立体定向放射外科技术（X刀、γ刀或高能粒子加速器等）治疗，可使肿瘤显著缩小、机化，性征明显消退，而对病灶周围正常的中枢神经组织损伤很小，也无开颅手术的创伤、出血、感染或麻醉意外之虞。这种“手术”安全，副作用小，并发症少，且疗效肯定，使此类患儿的预后大为改观。
　　这次应《实用儿科临床杂志》编委所邀，我们组织了几篇文章，介绍有关儿童性早熟病因、发病机制、诊断、治疗及治疗药物作用机制方面的研究进展，旨在提高广大基层医务人员对本病的诊治水平，有助于性早熟患儿及时得到正确有效的治疗，使其青春发育及最终身高得到显著改善。

　　关键词：性早熟  发病机制  治疗  药物，作用机制

参考文献
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5. 季志英，袁虹，蔡德培：骨矿含量及血清骨钙素测定对性早熟儿童骨骼发育诊治及疗效考核的价值。中华核医学杂志 1997；17（2）：71～73
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8. 蔡德培，季志英，时毓民：滋阴泻火中药及甲地孕酮治疗女性特发性性早熟的临床研究。中国中西医结合杂志 2001；21（10）：732～735
9. 蔡德培，陈伯英，庄振杰 ：滋阴泻火中药对下丘脑GnRH的合成、分泌及其调节机制的影响。中国中西医结合杂志 2001；21（8）：595～598
10. 蔡德培，张炜：补肾中药对下丘脑GnRH、垂体FSH、LH及成骨细胞BGP基因表达的调节作用。中医杂志 2002；43（3）：221～223
11. 李嫔、向正华、蔡德培：中药对大鼠下丘脑生长抑素及垂体生长激素基因表达与蛋白表达的调节作用。中国中西医结合杂志 2003；23（3）：207～210
                              　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 [本文发表于实用儿科临床杂志2005；20（6）：497-499]