专家论坛：性早熟治疗及药物作用机制的研究进展

上海复旦大学附属儿科医院  蔡德培

　　本文主要讨论近年来儿童性早熟的治疗药物、治疗原则、方法及药物作用机制的研究进展。

　　一．治疗药物的研究进展
　　1． 促性腺激素释放激素拟似剂（GnRH agonist）：
　　促性腺激素释放激素拟似剂是目前治疗真性性早熟尤其是特发性性早熟最有效的药物[1]。这类药物系将天然的GnRH的肽链序列作化学改变后产生的。天然的GnRH为10个氨基酸残基组成的短肽，目前常用的几种GnRH agonist都是将第6位的左旋甘氨酸残基代之以某种右旋的氨基酸残基，并且大多还将第10位的甘氨酰胺去掉，代之以乙基酰胺，成为九肽化合物。
　　目前常用的几种GnRH agonist制剂列于表1。
　　　　　　表1 促性腺激素释放激素拟似剂
　　　　　　Tab 1 GnRH agonist
　　　　　　　药名                　　 结构      　 　相对效能      　　　剂量（μg/kg）
　　leuprorelin  亮丙瑞林    　 D-Leu6九肽    　   15        　　　　  20～50         　  s.c
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　140～300         　 i.m
　　buserelin   布舍瑞林    　 D-Ser6九肽       　 20        　　　　1200～1800 μg     n.s
                                                      　　　　　　　　　　　　 　　20～40           　s.c
　　triptorelin  曲普瑞林    　 D-Trp6十肽        　36         　　　　20～40         　　  s.c
                                                     　　　　　　　　　  　　　　50～100         　　 i.m
　　deslorelin  色氨瑞林    　 D-Trp6九肽        　144        　　　　  4～8          　　  s.c
　　nafarelin   那法瑞林     　D-Nal6九肽        　200       　　　 800～1600 μg    　 n.s
                                                      　　　　　　　　　    　　　　　　4           　　  s.c
　　histrelin   组氨瑞林    　 D-His6九肽         　210         　　　　　8～10   　        s.c
　　注：s.c 为每日皮下注射一次；i.m 为每月肌肉注射一次；n.s为每日分次鼻腔喷雾给药

　　早期的制剂需每日皮下注射或鼻腔吸入，近年来又研制出长效的控释制剂，系将药物装在聚乙醇酸-丙醇酸制成的微囊里缓慢释放，可供肌肉注射，每月一次，较为方便。疗程需根据患儿的病情、病程及开始治疗时的年龄而定，一般应连续治疗数月至数年，直至接近青春发育的年龄时为止。由于这类药物是GnRH 的拟似剂，所以注射后短期内（约2～3周）垂体分泌的促性腺激素会有所增加，临床症状会短暂加剧，但3周以后由于GnRH 受体发生降调节，垂体分泌促性腺激素即明显减少，临床症状即会缓解，如果持续使用可使促性腺激素及性激素均维持在很低的水平。
　　对病情较重、病程较长，子宫卵巢已显著增大的患儿，在刚开始注射1～2针时往往会出现阴道出血，这是由于治疗有效后，体内雌激素水平显著下降，原先已增厚的子宫内膜发生突破性出血的缘故。阴道出血的量及持续的时间取决于子宫内膜增厚的程度，大多经数天至十数天会自行停止。此外，这类药物除少数患儿有注射局部刺激症状外，无明显的近期不良反应，但近年来国外报道长期使用可使患儿多囊卵巢综合征的发生率显著增高。
　　2. 安宫黄体酮（provera）：
　　安宫黄体酮系17α羟孕酮的衍生物，为一高效孕激素，能反馈抑制垂体产生促性腺激素，使性激素水平降低，性征消退，在女孩可中止月经来潮，但对延缓骨骼成熟、控制骨骼生长加速无效，故不能防止身材矮小。长期使用在部分患儿会引起体重增加及垂体ACTH分泌受抑制。剂量为每日20～60mg分次服，或150～200 mg每两周肌肉注射一次。甲地孕酮（megestrol  acetate）效价较高，疗效较好，剂量为6～8 mg ，每日分次服。出现疗效后减量维持。对于病程较长、病情较重，子宫卵巢已显著增大的患儿，在开始治疗的第1～3个月内也会引起阴道出血，其原因也是治疗后体内雌激素水平下降所致。此外，这两种药对垂体分泌促性腺激素的反馈抑制作用是高度可逆的，停药2～3个月左右，其抑制作用即逐渐消失，故对患儿以后的青春发育无不良的后作用。
　　3. 达那唑（danazol）：
　　达那唑系睾酮衍生物，由17α乙炔睾酮衍化而来。可反馈抑制垂体产生促性腺激素，使性激素降低，性征消退。有轻度雄激素作用，可致多毛症、阴毛增生与乳房发育不平衡、痤疮、音调低沉及体重增加，且具有潜在的肝脏毒性作用。剂量为10mg/kg ，每日一次口服。
　　4. 环丙氯地孕酮（androcur, cyproterone acetate）：
　　环丙氯地孕酮系抗雄激素药，与双氢睾酮竞争结合靶细胞的受体，而起拮抗作用，此外还可反馈抑制垂体分泌促性腺激素，使性激素降低，性征消退。对骨龄小于11岁的患儿还有减慢骨骼线性生长及延缓骨骼成熟的作用。长期使用也可使体重增加并抑制垂体ACTH的分泌，剂量为70～150mg/m2，每日分次服。
　　5. 酮康唑（ ketoconazole）：
　　大剂量可通过抑制C17,20 裂解酶活性而抑制睾酮的合成，可用于假性性早熟。有肝、肾毒性作用。剂量为8～12mg/kg ，分次服。
　　6. 睾内酯（testolactone）：
　　睾内酯系芳香化酶的竞争性抑制剂，可阻止雄激素向雌激素转化，使雌激素水平降低，可用于假性性早熟。可有效地治疗 McCune-Albright综合征，治疗期间血清E2水平下降，子宫卵巢回缩，月经中止，骨骼成熟延缓。剂量为开始用20mg/kg，4周后加至40mg/kg。
　　7. 肾上腺皮质激素：
　　先天性肾上腺皮质增生症，由于基因突变造成肾上腺皮质21羟化酶、11β羟化酶的先天性缺陷，合成皮质醇及醛固酮的能力低下。临床上目前还无法实现对这种患儿的基因治疗，需采用肾上腺皮质激素类药物作替代治疗，可在一定程度上纠正由于体内缺乏皮质醇及醛固酮所造成的一系列异常。糖皮质激素首选氢化可的松(cortef)，剂量为每日10～20 mg/m2，每日总量分3次服（1/2，1/4，1/4）。年长儿可服用泼尼松（prednisone）每日5 mg，青春期每日7.5～10 mg，分2次服或地塞米松（dexamethasone）每日0.5～0.75 mg。患儿临床上即使无失盐症状，血浆肾素活性均显著升高，说明患儿均有潜在的盐皮质激素缺乏，只是由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的强烈代偿反应，才不出现明显的失盐表现。因此患儿也应适当补充盐皮质激素，血容量增加后，血浆肾素活性下降，并可抑制ACTH及雄激素的水平，这有助于减少糖皮质激素的药量到接近生理剂量，对保证生长有利。盐皮质激素首选9α氟氢可的松（florinef），剂量为每日0.05～0.15 mg，也可用醋酸脱氧皮质酮（DOCA）每日1～2mg肌肉注射。此外应给予氯化钠口服，每日2～4g，以利盐皮质激素发挥其生物效应。
　　8. 中药：
　　性早熟患儿按中医辨证，均存在不同程度的阴虚火旺证象，且大多十分显著。表现为怕热、口渴、面红升火、烦躁易怒、五心烦热、盗汗、便秘及舌质红绛或舌边尖红等。中医认为性早熟的病机为“肾阴虚相火旺”。中医所谓的“肾”，主要不是指现代医学的肾脏，而是指机体的神经内分泌调节系统，包括下丘脑-垂体-性腺轴、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴等。所谓“肾阴虚相火旺”，实质上就是指这些调节轴提前发动和功能亢进。按照中医辨证施治的原则，可给予滋肾阴泻相火的中药，如生地、灸龟板、黄柏、知母等治疗，中成药可用大补阴丸、知柏地黄丸等。对病程较短、病情较轻的患儿疗效较好，不仅可使性征消退，而且可明显的延缓骨骼的成熟[2]。
　　当患儿到达正常青春发育的年龄时，则改用益肾填精中药，可使其下丘脑-垂体-性腺轴的功能重新启动，血液中的促性腺激素及性激素的水平上升，从而促使生殖器官及性征的正常发育。常用的益肾填精中药如熟地、龟板胶、仙灵脾、鹿角胶等，中成药可用左归丸、右归丸等。此外，还可用调整月经的中药，促使下丘脑-垂体-卵巢轴正反馈机制的成熟，从而较快地建立起规则的月经周期[2]。
　　9. 生长激素：
　　目前采用的是基因重组技术合成的生长激素，与人腺垂体分泌的生长激素在化学结构上完全一致。能够刺激长骨干骺端软骨板的细胞分裂增殖，促进四肢长骨的线性生长，从而改善身高。剂量为每日0.1 IU/kg，于晚上临睡前皮下注射，模拟垂体分泌生长激素的模式，以达到促进身高增长的最佳效果。
采用GnRH  agonist治疗的患儿，骨骼成熟延缓，骨骺融合延迟，这对于那些骨龄显著提前的患儿，无疑为身高的增长争取了宝贵的时间，有利于改善最终身高，但是GnRH  agonist的使用又会使垂体分泌生长激素的峰值明显降低，从而导致其身高增长的速度减慢，因此对最终身高的改善又有不利的一面。为了既延长身高增长的时限，又使身高增长的速度不明显减慢，以充分发挥患儿身高增长的潜力，理想的治疗方案是联合使用GnRH  agonist及生长激素。临床实践证明，两者联合治疗对改善性早熟患儿的身高确有明显的效果[3]。
　　临床上对于那些生殖器官及性征的发育明显提前，而身高、身高增长速率或骨矿含量、骨密度的测定值又低于同龄儿的性早熟患儿，如生长相对迟缓型的真性性早熟患儿，采用GnRH  agonist或滋阴泻火中药治疗就存在明显的治疗矛盾，会使身高增长的减慢更为显著，对这部分患儿采用生长激素联合治疗，往往会收到明显的改善身高增长的作用。
　　生长激素的联合治疗，只有在患儿正处于快速增长期，长骨干骺端软骨板尚有一定的宽度，存在足够的生长潜力时，才能起到比较明显的促进作用。如果女孩月经初潮已来，男孩出现胡须、喉结和变声，身高已进入减慢增长期，长骨骨干与骨骺即将融合，身高增长的潜力所剩无几者，生长激素的促进作用也就十分有限了。
　　10. 钙剂及维生素D：
　　对于骨矿含量及骨密度低于同龄儿的性早熟患儿应该及时给予足够的钙剂及维生素D治疗,以改善其骨质的发育，维生素D能够促进小肠粘膜上皮细胞合成钙结合蛋白，将钙主动吸收入血，维生素D还能促进骨骼和牙齿中钙的沉积并抑制尿钙的排泄，所以钙剂必须与维生素D同时给予，才能保证钙的吸收及利用。青春期每天需元素钙1200 mg，维生素D400～500 IU，因此对此种患儿每天应补给元素钙500～600 mg，维生素D200 IU，其余的部分则可从日常饮食中摄入。
　　二．药物治疗的原则及方法
　　1． 早期诊断、早期治疗。真性性早熟患儿治疗的早晚与疗效有密切关系。病程较短，病情较轻的，治疗效果好，对最终身高的改善明显。病程较长，病情较重的，特别是快速进展型的患儿，其青春发育不仅提前而且加速，时相缩短，这种女孩在乳房开始发育后，往往仅1～2年即会出现月经初潮。此时才开始治疗，不仅疗效较差，而且对最终身高的改善也十分有限了。因此对确诊的真性性早熟的患儿，应及时给予有效的治疗，才能使性征、生殖器官及骨骼的提前发育得到有效的控制，最终身高得到明显的改善。
　　2． 临床上患儿的病程长短、病情轻重不一，应针对不同的病程及病情，采用相应的治疗方案。若对病程较长、病情较重的患儿采用过轻的治疗方案，则病情得不到有效的控制，特别在采用GnRH agonist类制剂治疗快速进展型患儿时，如果剂量不足，反而会促进性征及生殖器官的发育，使病情更为加剧。相反，若对病程较短、病情较轻的患儿采用过重的治疗方案，如采用GnRH agonist类制剂治疗缓慢变化型的患儿，不仅没有必要，而且有对下丘脑－垂体－性腺轴功能抑制过于激烈之虞。
　　3． 对病程较短、病情较轻的患儿，包括单纯乳房早发育及缓慢变化型真性性早熟患儿，单纯采用中药治疗即可取得满意的治疗效果。一般治疗2～3个月后，患儿的乳腺组织明显的变软，以后逐渐缩小、消退，子宫卵巢也会相应回缩。
　　4． 对病程较长、病情较重的患儿，主要指快速进展型的真性性早熟患儿，可采用GnRH agonist注射治疗，一般2～3个月后，乳腺组织明显变软，阴道分泌物减少，子宫卵巢较大的患儿，在此阶段可能会出现阴道出血，随着继续治疗，乳腺组织进一步缩小，子宫卵巢也会相应回缩，骨骼生长减慢、骨龄提前的程度逐渐减轻。对此类患儿也可采用中西医结合的方法治疗。如可选用甲地孕酮与中药联合治疗，发挥二者的长处，相互取长补短，既能使显著提前的生殖器官及性征发育得到有效的控制，又能明显地改善其骨骼的发育。治疗得恰当，同样能取得与GnRH agonist相当的疗效[4,5]。
　　5． 治疗过程中应定期随访患儿，一般应每个月随访一次,作有关的临床检查。每3个月测定一次骨矿含量及骨密度，每半年测算一次骨龄，作一次子宫卵巢的B超检查。经过治疗，病情缓解后，可将使用的药物酌情减量维持之，如果病情加剧，则应及时增加剂量，以使病情维持在缓解的状态。患儿未按医嘱认真注射或服药，两次注射相隔时间大于5周或经常少服、漏服药物，是导致患儿病情加剧的常见原因。此外一般秋、冬季节，孩子的生长速度较慢，病情容易控制，春、夏季节，孩子的生长发育加快，就需要及时调整，适当增加剂量。还有是随着孩子年龄的增大，其性腺的功能也会逐渐活跃，使原先较低的剂量不足以维持，也应及时调整，适当增加剂量，以保持病情处于缓解状态。
　　6． 药物治疗的疗程。单纯乳房早发育者，一般在中药治疗病情缓解后，巩固半年左右，可酌情停药，但仍应督促家长定期检查患儿的乳房发育情况，如果未到青春发育年龄，再度出现乳房增大，可再给予治疗。缓慢变化型真性性早熟患儿，女孩一般应维持治疗到10周岁左右，停药过早往往容易出现病情复发。快速进展型真性性早熟，尤其是月经初潮已来的患儿，一般应维持治疗到12周岁左右，过早停药往往很快病情加剧，而且由于骨骼生长加速得不到较好的控制，更加丧失了长高的机会。男性患儿一般治疗到12周岁停药。
　　7． 凡在初诊时或治疗过程中出现身高、身高增长率或骨矿含量、骨密度低于同年龄儿童的性早熟患儿，特别是生长相对迟缓型的真性性早熟患儿，应及时采用基因重组生长激素与控制性早熟的药物联合治疗。
　　8． 凡骨矿含量及骨密度低于同年龄儿童的性早熟患儿，应同时给予钙剂及维生素D治疗。
　　9． 治疗过程中应及时恰当处理同时存在的其他病症：如患儿舌苔厚腻者，可采用化湿的中药治疗；便秘者可采用清热润肠的中药，如清宁丸、麻仁丸等治疗；在GnRH agonist或甲地孕酮治疗初期，有阴道出血的患儿，可酌情给予止血药或中药对症治疗。
　　10． 当患儿到达正常青春发育年龄时，可根据其恢复情况，适当采用益肾填精中药及调整月经的中药，以促使其更好地青春发育。
　　11． 假性性早熟的治疗。对于因摄入含有性激素的食物或药物所引致的假性性早熟，停止摄入后，性征会逐渐自行消退，一般无需治疗。如果给予滋阴泻火的中药口服，可促使其消退。但是乳晕及外生殖器的色素沉着往往会持续较长时间，消退较慢。
　　先天性肾上腺皮质增生症所致的男性假性性早熟及女性假两性畸形患儿，需终生服用肾上腺皮质激素替代治疗。一般以氢化可的松及氟氢可的松联合治疗为最佳方案，对年长患儿可用泼尼松或地塞米松代替氢化可的松。在治疗过程中，应定期监测血液中的17α羟孕酮、尿液中的17酮类固醇水平及血浆肾素活性，以指导药物剂量的调整。此外，还应给予一定量的食盐口服，以利所给的氟氢可的松发挥效应。
　　三． 手术治疗
　　1. 下丘脑、垂体、松果体部位肿瘤所致真性性早熟的患儿，可采用立体定向放射外科技术（X刀，γ刀或高能粒子加速器等）治疗。经头颅MRI将肿瘤准确定位后，由计算机自动控制的γ射线或高能粒子聚焦在病灶部位，照射治疗后肿瘤可显著缩小、机化，性征明显消退，而对病灶周围正常的中枢神经组织损伤很小，也无开颅手术的创伤、出血、感染或麻醉意外之虞。这种“手术”安全、副作用小、并发症少，且疗效肯定，使此类患儿的预后大为改观。
　　2. 确诊为性腺、肾上腺肿瘤所致假性性早熟患儿，应尽早手术切除。
　　3. 先天性肾上腺皮质增生症所致的女性假两性畸形患儿宜在6个月～1岁行阴蒂切除术，并于青春期后进一步做外阴、阴道整形手术。
　　四.GnRH agonist治疗作用的机制
　　这类药物系将天然的GnRH的肽链序列作化学改变后产生的。天然的GnRH为10个氨基酸残基组成的短肽，目前常用的几种GnRH agonist都是将第6位的左旋甘氨酸残基代之以某种右旋的氨基酸残基，并且大多还将第10位的甘氨酰胺去掉，代之以乙基酰胺，成为九肽化合物。经过这些肽链结构的修饰，可引起它们对垂体促性腺细胞表面GnRH受体的亲和力增加，并增强它们对酶降解的抵抗力，从而使其生物活性增高，半衰期延长。由于药物与受体结合后即发生药物-受体复合物的微聚集，并移向细胞内，以后被溶酶体水解破坏，而减少了受体的再循环，故这些高活性药物的作用会造成细胞表面受体的位点显著减少，即所谓受体的降调节，结果使垂体对内源性的GnRH失敏，此外，GnRH agonist还可使GnRH 受体与Gq蛋白-磷脂酰肌醇系统解偶联，并使垂体促性腺细胞合成的促性腺激素分子发生变构，这些作用可导致促性腺激素的分泌减少，生物活性降低，从而性激素水平下降，性征消退，并能有效地延缓骨骼成熟，防止骨骺过早融合，有利于改善患儿的最终身高[6]。不过这种抑制作用是高度可逆的，停药2～3个月，其抑制作用即会逐渐消失。
　　五.中药治疗作用的机制
 
　　在临床上验证了滋肾阴泻相火与益肾填精中药序贯治疗的方案能够有效地调整性早熟患儿青春发育的进程并改善骨骼发育的基础上，近年来进一步采用现代医学实验方法，从神经内分泌调节及基因表达的角度研究了所用中药的作用机制。
　　(一)中药治疗性早熟的作用及机制的临床研究
　　1.中药对性早熟患儿下丘脑-垂体-性腺轴功能的调节作用
　　在治疗过程中监测下丘脑-垂体-性腺轴功能指标,并作盆腔B超测定子宫卵巢体积,结果显示经滋肾阴泻相火中药治疗,随着临床上阴虚火旺证象的显著改善,患儿的血清FSH、LH及E2水平显著下降，GnRH兴奋试验的LH峰值显著降低，反应曲线明显地趋向正常，子宫卵巢明显回缩，第二性征消退。当患儿到达正常青春期年龄后，改用益肾填精中药则可使其下丘脑-垂体-卵巢轴的功能重新活跃，血清FSH、LH及E2水平升高，子宫卵巢增大，第二性征再现并出现月经来潮。结果表明，这两类补肾中药对性早熟患儿的下丘脑-垂体-性腺轴功能具有明显的调节作用，从而可起到调整患儿青春发育进程的作用[2]。
　　2.中药改善性早熟患儿骨骼发育的作用
　　在治疗过程中监测骨骼发育的指标，结果显示滋肾阴泻相火中药可明显抑制患儿成骨细胞过度亢进的功能活动，血清BGP水平显著降低，且骨骼的线性生长减慢，骨骼的成熟延缓，从而可防止骨骺的过早融合并改善最终身高。而益肾填精中药则可使其成骨细胞的功能活动重新活跃，血清BGP水平显著升高。结果表明，这两类补肾中药可明显改善患儿的骨骼发育，从而显著改善其最终身高[2,5]。
　　(二)中药治疗性早熟的作用机制的实验研究
　　1.中药调整下丘脑-垂体-性腺轴功能的作用机制
　　给相当于青春期的大白鼠喂饲滋肾阴泻相火或益肾填精中药后，采用神经生物学实验方法，包括下丘脑内侧视前区推挽灌流及组织匀浆、内侧基底下丘脑脑片孵育及免疫组化等，测定下丘脑促性腺区GnRH的含量、脉冲释放的频率与幅度，以及中枢氨基酸递质、神经肽Y与β内啡肽释放的变化；采用分子生物学方法——定量的逆转录-聚合酶链式反应（定量的RT-PCR），测定下丘脑GnRH、腺垂体FSH和LH的信使核糖核酸（mRNA）表达水平。结果显示滋肾阴泻相火中药可明显抑制中枢兴奋性氨基酸递质的释放而促进抑制性氨基酸递质、神经肽Y和β内啡肽的释放，使下丘脑GnRH神经元的功能活动显著降低，GnRH的基因表达水平显著下调，GnRH的合成及分泌明显减少，从而明显抑制下丘脑-垂体的促性腺功能[2,7]。而益肾填精中药则可明显抑制神经肽Y的释放，使下丘脑GnRH 神经元的功能活跃，GnRH的基因表达水平显著上调，GnRH的合成及分泌明显增加，从而明显促进下丘脑-垂体的促性腺机能[2,8]。结果表明，这两类补肾中药可通过对神经内分泌调节机制的作用，调整下丘脑-垂体-性腺轴的功能活动，这可能是补肾中药可有效地调整性早熟患儿青春发育进程的主要作用机制。
　　2.中药改善骨骼发育的作用机制：
　　采用漂浮法原位杂交技术检测下丘脑GHRH mRNA及SS mRNA，采用定量的RT-PCR方法检测腺垂体GH mRNA、肝脏IGF1 mRNA及长骨干骺端IGF1 mRNA、BGP mRNA，在上述实验动物观察到滋肾阴泻相火中药可使下丘脑室周核SS的基因表达、蛋白表达水平显著上调，使腺垂体GH的基因表达、蛋白表达水平显著下调，使肝脏及长骨干骺端IGF1、BGP的基因表达也相应显著下调，从而明显抑制下丘脑－垂体－生长轴及成骨细胞的功能活动；而益肾填精中药则可使下丘脑室周核SS的基因表达、蛋白表达水平显著下调，使腺垂体GH的基因表达、蛋白表达水平显著上调，使肝脏及长骨干骺端IGF1、BGP的基因表达也相应显著上调，从而明显促进下丘脑－垂体－生长轴及成骨细胞的功能活动[2,9]。说明这两类补肾中药可在转录水平调节下丘脑SS、腺垂体GH、长骨干骺端IGF1及成骨细胞BGP的基因表达水平，这可能是补肾中药改善性早熟患儿骨骼发育的主要作用机制之一。

　　关键词：性早熟  治疗  药物 作用机制 手术

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　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[本文发表于实用儿科临床杂志 2005；20（6）：502-505]