中枢性性早熟的发病规律及中药治疗的作用机理
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　蔡德培   季志英   陈伯英*  施达仁**
                  （上海医科大学儿科医院，*神经生物学教研室，**肿瘤医院免疫病理室，上海 200032）
　　我院近十余年来以下丘脑-垂体-性腺轴的功能及骨骼发育状况作为指标，研究了女性特发性真性性早熟的发病规律；根据对患儿临床辨证规律的认识，制定了一套以中药为主的治疗方案；从临床上验证了这套方案能够有效地调整性早熟患儿青春发育的进程并改善其骨骼的发育；进一步采用现代医学实验手段，从神经内分泌调节及基因表达的角度研究了所用中药的作用机理。
　　（一）特发性真性性早熟的发病规律
　　对处于青春发育各期的特发性真性性早熟女孩进行了下丘脑-垂体-性腺轴的功能测定，包括GnRH（促性腺激素释放激素）兴奋试验、血清E2（雌二醇）含量及阴道脱落细胞涂片检查，并将各项指标与性早熟的严重程度作相关分析，结果表明患儿的下丘脑-垂体-卵巢轴提前发动、功能亢进，GnRH兴奋试验的反应曲线形式及反应峰值具有特征性的变化，且病情越重，其功能亢进的程度也越显著[1]。骨骼发育指标的测定，包括血清BGP（骨钙素）、X线骨龄及单光子吸收骨密度测定，结果表明患儿成骨细胞的功能活动过度亢进，骨骼生长加速、成熟提前，且病情越重、病程越长，其加速、提前的程度也越严重。由于骨骺过早融合，故最终身高往往较矮小[2]。
　　（二）中医辨证的规律及中药治疗方案
　　对特发性真性性早熟患儿进行中医辨证，发现均存在不同程度阴虚火旺证象，且大多十分显著。表现为怕热、口渴、面红升火、烦躁易怒、五心烦热、盗汗、便秘及舌质红绛或舌边尖红等。根据对患儿临床辨证规律的认识，提出女孩性早熟的病机系因其“肾”的阴阳不平衡，出现肾阴虚而相火旺所致，引致其生长加速，性征甚至月经提前出现，属于“肾”对生长发育及生殖机能调节障碍的一种表现[3]。并制定了在起病时采用滋肾阴泻相火中药诱导其缓解，缓解后巩固并维持疗效，到达正常青春期年龄时则改用益肾填精中药，以促使其更好地青春发育的序贯治疗方案。
　　（三）中药治疗性早熟的作用及机理的临床研究
　　1.中药对性早熟患儿下丘脑-垂体-性腺轴功能的调节作用: 在治疗过程中监测上述下丘脑-垂体-性腺轴功能指标,并作盆腔B超测定子宫卵巢体积,结果显示经滋肾阴泻相火中药治疗,随着临床上阴虚火旺证象的显著改善,患儿的血清FSH （卵泡刺激素）、LH（黄体生成素）及E2水平显著下降，GnRH兴奋试验的LH峰值显著降低，反应曲线明显地趋向正常，子宫卵巢明显回缩，第二性征消退[4]。当患儿到达正常青春期年龄后，改用益肾填精中药则可使其下丘脑-垂体-卵巢轴的功能重新活跃，血清FSH、LH及E2水平升高，子宫卵巢增大，第二性征再现并出现月经来潮。研究结果表明，这两类补肾中药对性早熟患儿的下丘脑-垂体-性腺轴功能具有明显的调节作用，从而可起到调整患儿青春发育进程的作用。
　　2.中药改善性早熟患儿骨骼发育的作用：在治疗过程中监测上述骨骼发育的指标，结果显示滋肾阴泻相火中药可明显抑制患儿成骨细胞过度亢进的功能活动，血清BGP水平显著降低，且骨骼的线性生长减慢，骨骼的成熟延缓，从而可防止骨骺的过早融合并改善最终身高[5]。而益肾填精中药则可使其成骨细胞的功能活动重新活跃，血清BGP水平显著升高。研究结果表明，这两类补肾中药可明显改善患儿的骨骼发育，从而显著改善其最终身高。
　　（四）中药治疗性早熟的作用机理的实验研究
　　1.中药调整下丘脑-垂体-性腺轴功能的作用机理：给相当于青春期的大白鼠喂饲滋肾阴泻相火或益肾填精中药后，采用神经生物学实验方法，包括下丘脑内侧视前区推挽灌流及组织匀浆、内侧基底下丘脑脑片孵育及免疫组化等，测定下丘脑促性腺区GnRH的含量、脉冲释放的频率与幅度，以及中枢氨基酸递质、神经肽Y与β内啡肽释放的变化[6]；采用分子生物学方法——定量的逆转录-聚合酶链式反应（定量的RT-PCR），测定下丘脑GnRH、腺垂体FSH和LH的信使核糖核酸（mRNA）表达水平[7]。结果显示滋肾阴泻相火中药可明显抑制中枢兴奋性氨基酸递质的释放及促进抑制性氨基酸递质、神经肽Y和β内啡肽的释放，使下丘脑GnRH神经元的功能活动显著降低，GnRH的基因表达水平显著下调，GnRH的合成及分泌明显减少，从而明显抑制下丘脑-垂体的促性腺功能[6、7]。而益肾填精中药则可明显抑制神经肽Y的释放，使下丘脑GnRH 神经原的功能活跃，GnRH的基因表达水平显著上调，GnRH的合成及分泌明显增加，从而明显促进下丘脑-垂体的促性腺机能[7]。研究结果表明，这两类补肾中药可通过对神经内分泌调节机制的作用，调整下丘脑-垂体-性腺轴的功能活动，这可能是补肾中药可有效地调整性早熟患儿青春发育进程的主要作用机理。
　　2.中药改善骨骼发育的作用机理：采用漂浮法原位杂交技术检测下丘脑GHRH（生长激素释放激素）mRNA及SS（生长抑素）mRNA，采用定量的RT-PCR方法检测腺垂体GH（生长激素）mRNA、肝脏IGF1mRNA及长骨干骺端IGF1mRNA、BGPmRNA，在上述实验动物观察到滋肾阴泻相火中药可使下丘脑室周核SS的基因表达、蛋白表达水平显著上调，使腺垂体GH的基因表达、蛋白表达水平显著下调，使肝脏及长骨干骺端IGF1、BGP的基因表达也相应显著下调，从而明显抑制下丘脑－垂体－生长轴及成骨细胞的功能活动；而益肾填精中药则可使下丘脑室周核SS的基因表达、蛋白表达水平显著下调，使腺垂体GH的基因表达、蛋白表达水平显著上调，使肝脏及长骨干骺端IGF1、BGP的基因表达也相应显著上调，从而明显促进下丘脑－垂体－生长轴及成骨细胞的功能活动。[7、8]说明这两类补肾中药可在转录水平调节下丘脑SS、腺垂体GH、长骨干骺端IGF1及成骨细胞BGP的基因表达水平，这可能是补肾中药改善性早熟患儿骨骼发育的主要作用机理之一。
参考文献:
（1）.蔡德培、时毓民、陆英：女性特发性性早熟下丘脑-垂体-卵巢轴功能及内生殖器官的发育规律。中华内分泌代谢杂志，1993，9(1):24～26。
  （2）.季志英、袁虹、蔡德培：骨矿含量及血清骨钙素测定对性早熟儿童骨骼发育诊治及疗效考核的价值。中华核医学杂志， 1997，17(2)：71～73。
  （3）.蔡德培、时毓民：性早熟女童阴虚火旺证本质的探讨。中国中西医结合杂志，1991，11(7):397～399。
  （4）.蔡德培、季志英、时毓民：Research on treatment of female idiopathic precocious puberty with combined TCM and Megestrol Acetate.中国中西医结合杂志（英文版），1998，4(4):267～271。
  （5）.蔡德培: 滋阴泻火中药改善性早熟儿童骨骼发育的作用及机理探讨。中医杂志，1997，38(10):615～617。
（6）.蔡德培、陈伯英、庄振杰：滋阴泻火中药对下丘脑GnRH的合成、分泌及其调节机制的影响。中国中西医结合杂志， 2001，21（8）：595～598
  （7）.蔡德培、张炜: 补肾中药对下丘脑GnRH、垂体FSH、LH及成骨细胞BGP基因表达的调节作用。中医杂志， 2002，43(3):221～223
   （8）李嫔、向正华、蔡德培：中药对大鼠下丘脑生长抑素及垂体生长激素基因表达与蛋白表达的调节作用。中国中西医结合杂志， 2003，23（3）：207～210
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[本文发表于《性早熟及青春期延迟》 上海，上海科学技术文献出版社 2005.10 p163-165]